Morphinderivate als Hustenmittel (1899)

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Originalien.
Aus dem pharmakologischen Institut zu Heidelberg
( Prof. Gottlieb ).
Ueber Morphinderivate in ihrer Bedeutung alsHustenmittel.
Von Dr. Albert Fraenkel in Badenweiler.
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Man wird ohne Zweifel dem von H a r n a c k 1) unlängst wieder betonten Satze zustimmen, dass auf keinem Gebiete der Pharmakologie die Uebertragung der Resultate des Thierversuchs auf die Verhältnisse beim Menschen schwieriger ist als bei der Beurtheilung narkotischer Mittel. Dennoch kann die Frage der Verwendbarkeit von Morphinpräparaten speciell als hustenstillende Mittel durch das Thierexperiment sehr gefördert werden, wenngleich sie erst durch den ausschlaggebenden Versuch am Menschen entschieden wird. Mit Rücksicht auf die actuelle Discussion über den Werth einiger Morphinderivate scheint mir der Versuch gerechtfertigt, im vergangenen Winter im pharmakologischen Institut zu Heidelberg angestellte Experimente zur pharmakologischen Beurtheilung der Morphinpräparate als Hustenmittel an dieser Stelle zu besprechen.
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1] E. Harnack : Münch. med. Wochenschr. 1899, No. 27.
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Meine Experimente gingen vom Diacetylmorphin oder Heroin aus. Dieses Morphinderivat hat D r e s e r 2) vor Kurzem auf Grund einer eingehenden Experimentaluntersuchung in die Therapie eingeführt. Seither ist das Heroin auch von anderen Seiten im Thierexperiment geprüft worden und zwar von H a r n a c k 3) der aber in Bezug auf die Giftigkeit, und von L e w a n d o w s k y 4) der in Bezug auf die Athemwirkung des Mittels zu Resultaten kam, die von denen D r e s e r' s wesentlich abweichen. Schon dieser Widerspruch lässt die Mittheilung weiterer Thierversuche angezeigt erscheinen; gleichzeitig aber dürfte die Prüfung unseres experimentellen Materials auch desshalb zur Klärung der Ansichten über die praktische Bedeutung einzelner Morphinpräparate als Hustenmittel Einiges beitragen, weil ich es mir zur besonderen Aufgabe machte, die nach dieser Richtung hin bedeutsamen Respirationswirkungen des Heroins mit denen des Morphins und Codeins zu vergleichen.

Bevor wir auf unsere Versuche eingehen, verlangt unser Thema, dass wir die Gesichtspunkte in's Auge fassen, die sich für die Abschätzung der Giftigkeit dieser pharmakologischen Gruppe ergeben. Man weiss, seitdem das Wirkungsbild des Morphins pharmakologisch genauer studirt ist, dass sich an allen Thierarten ein narkotisches und ein ihm folgendes tetanisches Stadium unterscheiden lässt. Das Gleiche gilt auch von den Derivaten des Morphins und es ist seit den grundlegenden Untersuchungen v. S c h r o e d e r' s 5) üblich, die dem Morphin nahestehenden Substanzen je nach dem Hervortreten des narkotischen oder tetanischen Stadiums in zwei Truppen zu trennen, in eine Morphingruppe im engeren Sinn, bei der die Narkose mehr weniger ausgeprägt ist, und in eine Codeingruppe, bei der nach vorübergehenden depressorischen Wirkungen auf das Centralnervensystem Erhöhung der Reflexerregbarkeit und Krämpfe das Bild beherrschen. Die Empfindlichkeit für die narkotische Morphinwirkung nimmt mit der höheren Entwicklung der Thierreihe zu.
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2] H. Dreser : Pflüger's Archiv f. d. ges. Physiologie. 1898. Band 72.
3] E. Harnack : A. a. O
4] Lewandowsky : Arch. f. d. ges. Physiol. 1899. 5. und 6. Heft.
5] v.8chroeder : Arch. f. exp. Path. u. Pharm. Bd. 17, S. 96. 1883. No. 46.
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Während die niedrigen Wirbelthiere nach eben wirksamen Dosen immer mehr tetanische als narkotische Symptome zeigen, und bei den niedersten, den Haifischen, das Morphin rein krampfartig, fast wie Strychnin, wirkt, sind die höher organisirten Thiere, und insbesondere der Mensch, relativ immun gegen die tetanisirende Wirkung des Morphiums, weil bei ihrer grossen Empfindlichkeit gegen die gehirnlähmenden Eigenschaften der Tod früher eintritt als sich Krämpfe ausbilden. Von unseren gewöhnlichen Versuchsthieren zeigen sich z. B. Katzen wegen ihrer Neigung zu Krämpfen nach Morphin zum Studium seiner narkotischen Qualitäten für ungeeignet. Aber auch Kaninchen und Hunde sind im Vergleich zum Menschen überaus unempfindlich gegen die eigentliche Morphiumnarkose.

Aus der grossen Verschiedenheit von Mensch und Thier in ihrer Reaction auf die beiden Seiten der Morphinwirkung ergibt sich, dass bei Morphinderivaten die Ermittlung der letalen Dosis für eine bestimmte Thierart ein weit unverlässlicheres Maass für die Giftigkeit am Menschen abgibt als in anderen pharmakologischen Gruppen. Denn die toxische Dosis am Thier ist für die Beurtheilung der Verhältnisse beim Menschen von anderer Bedeutung, wenn die tödtliche Wirkung unter narkotischen, von anderer, wenn sie unter tetanischen Erscheinungen eintritt. —

Die Gefährlichkeit oder relative Ungiftigkeit eines Morphiumpräparates für den Menschen wird zweifelsohne untrügerischer als durch Ausprobiren seiner letalen Dosis an einer beliebigen Thierart durch Fixirung seiner pharmakologischen Stellung und zwar durch Bestimmung seiner Zugehörigkeit zur narkotischen oder tetanischen Gruppe festgestellt.

Nach diesen Gesichtspunkten ist das Codein, welches Kaninchen in der Dosis von 0,l g pro Kilo durch Krämpfe tödtet, für diese Thierart allerdings ein heftigeres Gift als Morphin, für den der Krampfeinwirkung unzugänglichen Menschen hingegen eine sehr ungiftige Substanz, nach M e r i n g 6) etwa 10—20 mal ungiftiger als Morphium. Auch in übergrossen Dosen wird das Codein dem Menschen nicht durch seine tetanisirenden Eigenschaften gefährlich, sondern durch lähmende Wirkungen, die beim Thiere nur wenig ausgesprochen sind. Ganz anders ist die Giftigkeit solcher Präparate zu beurtheilen, die schon im Thierexperiment ausgesprochen lähmend wirken und sich dadurch dem Morphin nähern. —
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6] J. v. Mering : Merk's Jahresb. 1899. S. 10.
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So das Heroin. Die Beurtheilung seiner Giftigkeit, über welche in allerjüngster Zeit eine lebhafte Discussion zwischen H a r n a c k und D r e s e r 7) entstanden ist, ergibt sich nach obigen Principien aus den folgenden Thatsachen : Das Heroin wirkt auf Frösche stärker narkotisch als selbst das Morphin ; wie auch D r e s e r angibt, kann man diese Thiere durch kleinere Dosen Heroin als Morphin narkotisiren. Auch an Kaninchen und insbesondere an Hunden wirkt das Heroin deutlich narkotisch, weit deutlicher ab z. B. das Codein, bei dem die Narkose bekanntlich eben nur angedeutet ist. Andererseits wirkt das Heroin, wie schon seine ersten Untersucher S t o c k m a n und D o t t 8) angegeben haben, auch stärker tetanisirend wie Morphin und schliesst sich hierin an die Codeingruppe an. Wenn es auch heute noch kaum möglich sein dürfte, die Toxicität des Heroins im Vergleich zum Morphin so genau zu präcisiren, wie dies für das Codein geschehen ist, so wird doch nach den Versuchen und Ausführungen H a r n a c k' s wohl kein Zweifel darüber bestehen können, dass das Heroin für den Menschen weit giftiger ist als Codein.
Es scheinen somit die Codeine, unter denen das Codein selbst, und neuerdings der Aethylester des Morphins, das Dionin, praktisch in Betracht kommen, die ungefährlichsten Hustenmittel zu sein, während das Heroin in seiner Giftigkeit für den Menschen sich dem Morphin nähert.

Stärker narkotisirende Substanzen, vor Allem das Morphin selbst, werden freilich auch in der Bekämpfung des Hustenreizes wirksamer sein, da wir uns ja die hustenstillende Wirkung als ein Theilglied der allgemeinen Narkose vorzustellen pflegen. Eben wirksame Dosen von Morphin und Morphinpräparaten könnten diesen therapeutischen Effect aber in doppelter Weise zu Stande bringen. — Einerseits kann die Narkose der Grosshirnrinde und zwar die erste Wirkung kleiner Gaben auf die sensible Sphäre wie auf die Schmerzempfindung im Allgemeinen, so auf jene sensibeln Reize welche den Husten auslösen, dämpfend wirken, anderseits könnte aber auch eine directe Beeinflussung des Athemmechanismus mit im Spiele sein. Und in der That beweisen die neueren Versuche und auch die meinigen, dass Morphin und seine Abkömmlinge neben der Herabsetzung der subjectiven Empfindlichkeit des Patienten gegen Hustenreize, auf die man ja ohne Zweifel einen erheblichen Theil der von ihnen ausgehenden Erleichterung zurückführen muss, eine gleichzeitige, im gewissen Sinne specifische Wirkung entfalten.
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7] H. Dreser : Münch. med. Wochenschr. 1899. No. 30.
8] Stockman und Dott : Brit. medic. Journ. 1890. Bd. II. Seite 189.
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Schon v. S o h r o e d e r 9) war die Verlangsamung der Athmungsfrequenz durch Codein nicht entgangen. Die B i n z' sche Schule hat dann die Athemwirkung der Morphinpräparate durch Messen des in der Minute exspirirten Athemvolumens (Athemgrösse) mittels Gasuhr näher analysirt. Verschiedene Arbeiten aus dem pharmakologischen Institut in Bonn, vor Allem die von H e i n z l0) und S t u r s b e r g 11) beschäftigen sich theilweise oder ausschliesslich mit der Veränderung der Athemgrösse unter dem Einfluss von Morphinderivaten. Sie haben festgestellt, dass sowohl Morphin wie Codein diese Athemgrösse verringern, also depressorisch auf die Athmung wirken.
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Diese Verringerung des in Zeiteinheit geathmeten Luftvolums erscheint auf den ersten Blick als eine für die Herausbeförderung des Bronchialsecrets eher nachtheilige Wirkung. D r e s e r hat nun für das Heroin die Veränderungen des einzelnen Athemzuges näher untersucht. Indem er nicht bloss das Minutenvolum registrirte, sondern auch die Athemfrequenz berücksichtigte, hat er die Einwirkung des Giftes in ein neues Licht gesetzt, und gezeigt, dass in einem bestimmten Grade der Heroinwirkung zwar das Minutenvolum herabgesetzt ist, das mit dem einzelnen Athemzug geathmete Luftvolum, also die Leistung des einzelnen Athemzuges aber zugenommen hat. Die Athemfrequenz hat also in stärkerem Maasse abgenommen als die „Athemgrösse“ ( pro Minute ) und die grössere Tiefe der Athemzüge, ihre gesteigerte Kraft compensiren zum Theil das sehr starke Absinken der Frequenz. Es ist sehr wohl verständlich, dass eine etwas geringere Anzahl tiefer und kräftiger Athemzüge besser im Stande ist, Secretionswiderstände in den Lungen zu überwinden und die Lunge zu ventiliren, als frequentere und flache Athemzüge. In der erkrankten Lunge muss ferner die gesteigerte Leistung des einzelnen Athemzugs bei verringerter Anzahl der Respirationen eine Art Schonungstherapie üben, so lange der Gesammteffect der Lungenlüftung nur unwesentlich sinkt und dieselbe für einen normalen Gaswechsel vollauf genügt. Dass grössere Dosen des gleichen Mittels die entgegengesetzten Effecte auf die Leistung des einzelnen Athemzugs ausüben, hat D r e s e r gleichfalls angegeben.
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9] v. Schroeder a. a. O,
10] W. Heinz : Die Grösse der Athmung unter dem Einfluss einiger
wichtiger Arzneimittel. Inaug.-Diss. 1890, Bonn.
11] Stursberg : Einwirkung einiger Abkömmlinge des M. auf die Athmung.
Arch. inter. der Pharmakodynamie, 1898.
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Gegen diese Beobachtungen D r e s e r' s über die Veränderung des Athemtypus nach Heroin hat sich in einer eben erschienenen Arbeit L e w a n d o w s k y 12) gewandt.

Derselbe fand bei Registrirung der Athmung mittels des G a d' schen Aeropletysmographen eine sehr bedeutende Verlangsamung der Athemzüge durch Heroin, er konnte aber niemals eine Vertiefung des einzelnen Athemzuges constatiren und führte daher D r e s e r' s entgegengesetzte Resultate darauf zurück, dass die Kaninchen D r e s e r' s in den von ihm mitgetheilten Versuchen ausgeprägte Polypnoe zeigten, und dass in solcher Polypnoe die Athemgrösse der Kaninchen auch durch alle anderen Narkotica leicht zu vertiefen sei. Nun ist es ja allerdings auffallend, dass die beiden von D r e s e r aufgeführten Protokolle vor Einverleibung des Giftes eine abnorm hohe Athemfrequenz von 142 und 146 und dem entsprechend eine sehr geringe Athemtiefe von 4,7 und 4,5 ccm aufweisen; doch bieten unsere eigenen Versuche Beispiele genug dafür, dass bei richtiger Dosirung der untersuchten Substanzen die Vertiefung der Athemzüge und die Vergrösserung des durch den einzelnen Athemzug geathmeten Luftvolums auch dann eintritt, wenn die Thiere vorher durchaus keine Polypnoe, sondern die normale Athemfrequenz von 60—90 Respirationen zeigten.

Ich lasse hier zwei Versuche folgen, von denen der eine bei geringer Polypnoe angestellt ist, der andere aber, bei welchem Monoacetylmorphin zur Anwendung gelangte, bei sehr ruhiger Athmung des Versuchsthieres einsetzte. (Monoacetylmorphin steht nicht bloss chemisch zwischen dem Diacetylmorphin (Heroin) und Morphin, sondern schliesst sich nach den Untersuchungen v. M e r i n g' s 13) auch physiologisch an diese Substanzen an. )

Wir benützten zu allen Versuchen Kaninchen und bedienten uns zur Messung des von D r e s e r bei seinen Untersuchungen über das Lobelin 14) beschriebenen Apparates in jener Modification, in der er später im pharmakologischen Institut zu Strassburg von Jacobj 15) und Alexander – Lewin 16) benützt wurde. Das tracheotomirte Kaninchen athmet durch ganz leicht gehende Wasserventile : die Ausathmungsluft wird in einen graduirten Cylinder geleitet, der in ein zum Ueberlaufen gefülltes Becherglas so tief eingetaucht ist, dass gerade die innere Oeffnung eines seitlichen Zuleitungsrohres durch den Wasserspiegel abgeschlossen ist. So wird die durch die ausgeathmete Luftmenge verdrängte Wassermenge gemessen.
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12] Lewandowsky : Versuche zur Kenntniss der Wirkung des Diacetylmorphin
(Heroin), Arch. f. Phys., 1899, 5. u. 6. Heft.
13] v. Mering : Merck's Jahresb. 1899.
14] Dreser : Arch. f. exp. Patholog. u. Pharmak., Bd. 26, Seite 253.
15] Alexander-Lewin : Ebenda, Bd. 27, S. 226.
16] C. Jacobj : Ebenda, Bd. 27, S. 153.
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Für gewöhnlich lässt man das Thier durch eine weite Seitenschliessung frei athmen ; soll gemessen werden, so athmet das Kaninchen nach Verschluss der Seitenöffnung in den Cylinder und hat dabei sowohl bei der Inspiration wie bei der Exspiration nur einen minimalen Widerstand von 2—3 mm Wasser zu überwinden. Sind die Einrichtungen richtig getroffen, so athmet das Thier stundenlang völlig ruhig und keinerlei Anzeichen von Dyspnoe stellen sich ein. Am besten geht die Exactheit der Methode aus der Constanz hervor, mit der sich, wie wir es gleich sehen werden, bei verschiedener Dosirung der untersuchten Substanzen die Resultate trotz vollkommen gleichbleibender Versuchsbedingungen in gesetzmässiger Weise änderten.

Wir sehen in den mitgetheilten Versuchsbeispielen nicht bloss bei Polypnoe, sondern auch bei sehr ruhiger Athmung die Vertiefung des einzelnen Athmenzuges eintreten, während das Minutenvolum nur Anfangs steigt, bald aber nicht unerheblich sinkt.

Somit können wir D r e s e r' s Beobachtung bestätigen und müssen annehmen, dass L e w a n d o w s k y' s abweichende Resultate auf der Verschiedenheit der Methodik und der Dosirung basiren; für die Frage des Luftwechsels in der Lunge wird aber, wenn nur alle Widerstände genügend vermieden werden, die directe Messung des ausgeathmeten Volums die ohne Zweifel einwandfreieste Methode sein. In dem geführten Nachweise, dass in einem bestimmten und nach kleinen Dosen lange anhaltenden Grade der Heroinwirkung die Leistung des einzelnen Athemzuges gesteigert, die Athemthätigkeit somit für das Lungengewebe schonender wird, scheint uns der für die Theorie der Hustenmittel wichtigste Punkt der D r e s e r' schen Ausführungen zu liegen. Wenn aber dieser Veränderung des Athemtypus eine wesentliche Rolle für die experimentelle Erklärung der hustenstillenden Wirkung zukommt, so müssen wir erwarten, dass auch andere Hustenmittel dieser Gruppe diese Eigenschaft in gleicher oder ähnlicher Weise zeigen.

Der Versuch zeigt, dass dem Codein in kleiner, sonst durchaus wirkungsloser Dosis die von D r e s e r für das Heroin beschriebene Veränderung in der Qualität des einzelnen Athemzuges nicht nur in demselben Sinne, sondern sogar in noch ausgeprägterem Maasse eigen ist. Die Respirationsfrequenz nimmt nach 5 mg Codein phosphoric. pro Kilo um etwa 50 Proc. ab, die Athemzüge werden aber zugleich tiefer und die Leistung des einzelnen Athemzuges steigt in dem Maasse, dass sogar das durch die verminderte Frequenz zu erwartende Deficit dauernd übercompensirt wird und der Gesammteffect, die Athemgrösse, noch nach 80 Minuten gesteigert ist.

Von besonderem Interesse müsste es sein, in der gleichen Richtung die Muttersubstanz, das Morphin selbst, zu untersuchen. Dass grössere Morphingaben im Zusammenhang mit der Abnahme der Athemfrequenz auch dag Volumen des einzelnen Athemzuges herabsetzen, ist seit langer Zeit bekannt. Vielleicht hat Leichtenstern 17) als erster 1871 gelegentlich seiner Versuche über Gaswechsel im
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17] O. Leichtenstein : Zeitschrift f. Biol., Bd. 7, 1871.
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V o i t’ schen Laboratorium Athmungsversuche dieser Art mit Morphium angestellt und ebenso wie D r e s e r das Volumen des einzelnen Athemzugs berechnet. Er fand nach subcutaner Injection von 0,5 Gran Morphium bei einem mittelgrossen Kaninchen eine mit dem Rückgang der Athemfrequenz eintretende und denselben überdauernde Abnahme des Volums des einzelnen Athemzugs. Wie die folgenden Versuche zeigen, setzen in der That selbst kleine, noch keineswegs stärker narkotisirende Gaben von Morphin, wie etwa 5 mg pro Kilo Thier, nicht bloss das Minutenvolumen, sondern auch die Leistung des einzelnen Athemzugs herab. Wählt man aber noch kleinere und kleinste Dosen, wie 0,4—0,5 mg pro Kilo, so treten nach Morphin ganz dieselben Veränderungen zu Tage, die D r e s e r für das Heroin beschrieben hat, d. h. Abnahme der Frequenz und Vertiefung der Athemzüge. Dabei sinkt nach Dosen, die schon auf die Frequenz drücken, das Minutenvolum nur sehr wenig oder es kann sogar die Vertiefung der Athemzüge so bedeutend sein, dass trotz der Frequenzabnahme der Athemzüge die Gesammtleistung der Athemzüge pro Minute steigt.

Dass aber eine sehr geringe Erhöhung der Dosis bei Heroin bereits hinreicht, die Athmungsgröße stark herabzusetzen, illustrirt auch die dem Heroin innewohnenden Gefahren.

ENDE