Die Methadon Synthese

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Unter den meisten Menschen die Methadon als Medikament verwenden, zum Beispiel substituierte Morphinisten, grassieren oft die wildesten Vorstellungen darüber, was Methadon sei. Darunter gibt es u. a. die Ansicht, Methadon sei ein Gemisch, bestehend aus Codein, Morphium und Heroin, und noch wildere Irrtümer sind im Umlauf. Um solche Gerüchte endgültig aus der Welt zu schaffen, veröffentlichen wir hier die Synthese von Methadon. Wir machen die Leser darauf aufmerksam, dass dies der reinen Information dient. Es ist gemäß des BetmG streng verboten, Betäubungsmittel herzustellen, ohne im Besitz der erforderlichen Genehmigung zu sein. Diese Information soll deshalb keineswegs eine Aufforderung zur Herstellung von Betäubungsmittel darstellen und auch nicht dazu verleiten.

Die Synthese von Methdadon
(6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon, Amidon)

Das pure Levo-Methadon-Isomer (auch L-Polamidon genannt) ist 1,5 - 2,4mal stärker als die racemische Mischung (als Methadon im Handel).
Die Trennung der racemischen Mischung ist unerwartet einfach durchzuführen, da eine Behandlung der racemischen Methadonbase mit d-(+)-Weinsäure in einer Aceton/Wasser-Mischung fast unwillkürlich und fast ausschließlich das Dextro-Methadonlevotartrat ausfallen läßt, so dass das potentere LEVO-Methadon sehr einfach aus der Mutterlösung herausgefällt werden kann und das in einer sehr hohen optischen Reinheit.


Die Nitrile


2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril

Methode 1

Aus 1,36g (0,034 mol) feinst geriebenem Natriumhydroxid und 10ml getrocknetem DMF wird eine Suspension hergestellt.
Dazu wurde eine Lösung bestehend aus 6,0g (0,031 mol) Diphenylacetonitril in 8ml DMF bei Raumtemperatur hinzugegeben.
Nach 15minütigem Rühren der Mischung wurden 4,1g (0,034 mol) 1-Dimethylamino-2-chloropropan hinzugegeben.
Diese Mischung wurde unter Rühren auf 50°C erwärmt und nach 90 Minuten bei dieser Temperatur abkühlen gelassen.
Die abgekühlte Mischung wurde dann mit einer gleich großen Menge an Wasser verdünnt und die entstandene Suspension, welche eine Mixtur aus 2,2-Diphenyl-4-Dimethylaminovaleronitril und 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylamino-butyronitril enthielt, wurde mit zwei 350mL Portionen Benzen extrahiert.
Die Benzenextrakte wurden vereint, mit aqua dest. und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend getrocknet.
Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ca 7,83g des kruden Reaktionsprodukts, welches laut Chromatographieergebnis 58,4% 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril, 29,3% 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitrl und 10,8% Diphenylacetonitril enthielt.
Die Methadon-Zwischenprodukt-Isomere waren also in einer Ratio von 66,5:33,5 präsent.
Eine Rekristallisation des kruden Reaktionsproduktes aus Hexan ergab purifiziertes 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril.

Diese Methode wurde auch mit DMSO anstatt DMF als Lösungsmittel ausprobiert und erbrachte dabei eine Ratio von 66:34.


Methode 2

Eine Lösung aus 19,3g (0,1 mol) Diphenylacetonitril in 60mL Dimethylformamid wurde unter Rühren zu einer Mischung aus 8g (0,2 mol) feinst geriebenem Natriumhydroxid in 40mL Dimethylformamid gegeben. Dies geschah unter Stickstoffatmosphäre!
Die dunkelrote Farbe des Nitril-Anions konnte sofort beobachtet werden.
Die Mischung wurde auf 75°C +-5°C erhitzt und 14,85g (0,12 mol) 1-Dimethylamino-2-chloropropan wurden so hinzugegeben, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von 75-80°C blieb. Externe Kühlung kann, falls nötig, angewandt werden.
Die Reaktionsmischung wurde bei 75°C unter Stickstoffatmosphäre für eine Stunde gerührt, abgekühlt und mit 250mL aqua dest. verdünnt.
Die wässrige Lösung wurde sodann mit 400mL Benzen in drei Portionen extrahiert.
Die Extrakte wurden vereint und sodann mit aqua dest. sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und danach über getrocknetem Natriumsulfat getrocknet.
Die Entfernung des Benzens bei reduziertem Druck ergab 26,7g der kruden Mixtur von isomeren Nitrilen, welche laut VPC-Analyse 64,8% 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril, 34% 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril und 0,35% unreagiertes Diphenylacetonitril enthielt.
Die Ratio der isomeren Nitrile betrug somit 65,6:34,4.
Das krude Reaktionsprodukt wurde dann in Hexan rekristallisiert, was 12,6g 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril ergab.
45% der theoretischen Ausbeute.
Der Schmelzpunkt lag bei 90-91°C mit einer Reinheit von 99%.


Methode 3

60g (1,5 mol) Natriumhydroxid in Flockenform, 77,2g (0,4 mol) Diphenylacetonitril und 79g (0,5 mol) 1-Dimethylamino-2-chloropropanhydrochlorid wurden in einem Erlenmeyerkolben gemischt und unter gelegentlichem Rühren für 6-7 Stunden in einem Dampf- oder Ölbad bei 100°C, erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ether extrahiert und der Ether in verdünnter HCl extrahiert (~5% HCl). Die azide Lösung wurde mit 25% Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht und die freigesetzte Base wiederum mit Ether extrahiert.
Die Etherlösung wurde dann über getrocknetem Kaliumcarbonat getrocknet, gefiltert und der Ether abdestilliert.
Der Bodensatz wurde dann vakuumdestilliert was 89g eines Produktes ergab, welches bei 173-174°C und 1mmHg siedete.
Dieses Produkt wurde dann mit Petroleumether rekristallisiert, was 49g 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril ergab.
Schmelzpunkt 89-90°C.



Methadon


Methode 1

Ein 500ml Destillationsapparat, welcher mit einem Tropftrichter, Kühler, Rührer and Trockenröhrchen ausgerüstet ist, wird mit einer Lösung aus Ethylmagnesiumbromid (hergestellt aus 8,21g Magnesium und 35,57g Ethylbromid) und 130ml trockenem Ether befüllt. Eine Lösung aus 42g 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril in 80mL heißem getrocknetem Xylen wurde über 15 Minuten hinzugegeben.
Das Lösungsmittel wurde aus dem Reaktionsgefäß destilliert bis die Reaktionstemperatur auf 70-80°C anstieg und die Mischung unter Reflux für zusätzliche 4,25h erhitzt.
Der Kühler wurde sodann für eine Destillation arrangiert und eine Lösung bestehend aus 65mL konzentrierter (37,5%) HCl und 65mL aqua dest. wurde zu der heißen Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 10 Minuten hinzugefügt. Während diesem Hinzufügen wurde alles noch verbliebene Lösungsmittel abdestilliert.
Die heiße Suspension wurde dann abgezogen und das Reaktionsgefäß mit 20mL 18% HCl gespült. Die krude kristalline Methadon-HCl, die während des Abkühlens der kombinierten Säurelösungen entstand, wurde gesammelt, in 240mL kochendem aqua dest. mit 2g Aktivkohle aufgelöst, die Lösung erhitzt bis zum Kochen, gefiltert solange sie noch heiß war und die Aktivkohlereste mit 10mL kochendem aqua dest. gewaschen.
Eine Lösung aus 6,5g Natriumhydroxid in 10mL aqua dest. wurde zu den kombinierten Filtraten hinzugefügt. Die Methadon-Freebase, die während des Abkühlens auskristallierte, wurde gesammelt und in 100mL kochendem Methanol gelöst, die Lösung gefiltert um eine kleine Menge verbliebenem Feststoff abzufiltern, nochmals erhitzt bis zum Kochen und dann verdünnt mit aqua dest. bis es sichtbar trübe wurde. Nach dem Abkühlen und Rühren der Lösung wurden die feinen, weißen Methadonbase-Kristalle gesammelt, mit 4mL Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Methadon wog 42,86g und schmolz bei 76-78°.
Ausbeute im Vergleich zur Theorie: 91,9%


Methode 2

Eine Lösung bestehend aus 50,8g 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril in 40mL heißem getrocknetem Xylen (~65°C) wurde zu einer gerührten Lösung Ethylmagnesiumbromid (bestehend aus 8,8g Magnesium und 44g Ethylbromid) in 60mL getrocknetem Ethylether hinzugegeben und diese Mischung unter Reflux für 3 Stunden erhitzt.
Der Kühler wurde für eine Destillation arrangiert und 280mL 10% HCl wurde der Mischung hinzugefügt. Das organische Lösungsmittel wurde dann von der Reaktionsmischung mit Hilfe der entstandenen heftigen Reaktionswärme abdestilliert.
Der Rückstand wurde dann in ein Becherglas überführt und 100mL Benzen hinzugegeben, wodurch 3 Phasen entstanden. Daraufhin wurde das Methadon-HCl welches aus der öligen mittleren Phase kristallisierte, gesammelt, getrocknet, in aqua dest. aufgelöst und die wässrige Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann gekühlt.
Das Methadon separierte als Feststoff und wurde mit Methanol kristallisiert, woraus sich 48,8g (85,7% Ausbeute) an Methadon-Freebase ergaben. Schmelzpunkt 77-79°C.


Methode 3

Als die Toluenlösung des Grignardkomplexes aus Ethylmagnesiumiodid und 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril mit einem Überschuß an 2N (1M) Schwefelsäure in einem kochendem Wasserbad für 30 Minuten erhitzt wurde, kristallisierte Methadonsulfat während des Kühlens aus.
Dieses wurde gefiltert und in aqua dest. aufgelöst und ein Überschuß an 25% Natriumhydroxidlösung wurde hinzugefügt um die Freebase freizusetzen.
Diese wurde dann mit Ether extrahiert.
Nach dem Trocknen der Etherlösung über MgSO4, schlug sich Methadon-HCl nieder nachdem die Lösung mit ethanolischem HCl neutralisiert wurde.
Daraus ergab sich eine Ausbeute von 91% der Theorie mit einem Schmelzpunkt von 232-233°C.
Anmerkung: Für das englische „Benzene“ wurde hier immer die Übersetzung „Benzen“ benutzt!
Zahlen, Menegenangaben sowie chemische Bezeichnungen, stammen aus dritter Hand. Wir übernehmen keinerlei Verantwortung für deren Richtigkeit...-


ANMERKUNG eines Lesers:
Sehr geehrter Karlos,
da Sie die einzige deutsche Morphinisten Seite,mit einer Methadon Synthese, administrieren, spuckt Mr. Google sie auch als erstes aus.Wie Sie schon angemerkt haben,sind alle Informationen aus dritter Hand (warscheinlich von rhodium.ws) und somit gibt es keine "Garantie" auf die Richtigkeit der Anleitung.Ich habe mir die Anleitung mehrmals durchgelesen und habe eine kleinen,aber verwirrenden Fehler gefunden:
Es stehen 3 unterschiedliche Synthesemöglichkeiten für die Nitrile in der Anleitung.2 Methoden für die 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril Synthese und eine weitere für die 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril Synthese.Es sind zwar beides Isomere,aber sie sind nicht komplett gleich. Laut Rhodium lässt sich nur aus den aus dem Nitril,mit der höheren Schmelztemperatur,also dem 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril Methadon herstellen.
Mit dem 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril lässt sich auch ein aktives Opioid herstellen,das Isomethadon.Was aber laut Rhodium um einiges schwerer herzustellen ist und auch keine interessante Wirkung hat.
Laut der der Anleitung auf der Morphinisten Seite und auch auf der Rhodium Seite wird aber zur weiteren Methadon Synthese das falsche Nitril benutzt,das 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril . Auch wenn man sich die chemischen Verbindungen anschaut (auf http://www.erowid.org/archive/rhodium/chemistry/methadone.html gut zu erkennen) sieht man,dass 2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril für die Methadon Synthese benötigt wird und nicht 2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril . Somit muss sich ein Fehler in den Anleitungen eingeschlichen haben.
So muss bei der Methadon Synthese das Wort "2,2-Diphenyl-3-methyl-4-dimethylaminobutyronitril" mit "2,2-Diphenyl-4-dimethylaminovaleronitril" ausgewechselt werden. Oder irre ich mich da? Laut ihren Geschichten auf der Morphinisten Seite haben Sie ja schon Erfahrung mit der Synthese von Methadon.
Mit freundlichen Grüßen: XX


INTRACEREBRAL
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