Schnelle Methadon-Metabolisierung

Vorwort

Schnelle Methadonmetabolisierung

Tabelle

Vorgehen zum Nachweis der schnellen Metabolisierun

Labortechnische Auskünfte

Literatur

Der Autor

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Schnelle Metabolisierung von Methadon durch genetischen Polymorphismus oder durch Enzyminduktion der Leberzytochrome kann bei einer Minderheit der Patienten zu erheblichen Problemen führen. Schnelle Metabolisierung lässt sich durch zwei Blutentnahmen zur Methadonspiegelbestimmung nachweisen.

Methadon wird in der Leber abgebaut. Es muss zuerst durch die P-450-Zytochrome CYP2D6, CYP3A4 und CYP1A2 hydrolysiert werden, bevor es nach Konjugation ausgeschieden werden kann. Methadon wird wie die meisten anderen synthetischen Opioide und die natürlichen Opiate in der Leber letztlich zu Glucuronsäurekonjugaten verstoffwechselt und anschliessend über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer (!) Leber- oder/und Niereninsuffizienz müsste die Opioiddosis theoretisch reduziert werden. Wegen der ausgeprägten Toleranzbildung in opioid-gestützten Behandlungen werden allerdings auch in diesen seltenen Fällen kaum je Überdosierungen beobachtet.
Das Enzym CYP2D6 unterliegt einem chromosomalen Polymorphismus mit variabler Expression (Agundez 1995, Kroemer 1995, Kerry 1994). Very Extensive Metabolizers werden aufgrund des genetischen Polymorphismus postuliert. Die Prävalenz von mehrfacher Genexpression soll bei 7-10% (Agundez 1995, Kroemer 1995) liegen. Dementsprechend werden hohe oder niedrige Metabolisierungsraten festgestellt (Schmid 1985). Grosse Unterschiede im Abbau von Methadon spielen klinisch, bezüglich Wirkdauer bei den meisten Patienten kaum eine Rolle aber bis zu 15% der Patienten metabolisieren Methadon so schnell (Eap et.al. 1998), dass eine einmalige Dosierung pro Tag nicht mehr genügt.
Methadon wird in den Mikrosomen der Leberzellen vor allem durch oxidative O-Demethylierung durch das Zytochrom P-450-2D6 (CYP2D6) metabolisiert. Eine ganze Reihe von exogenen und endogenen Substanzen werden durch dieses Enzym abgebaut (Brøsen 1993, Lane 1995); dadurch ist eine gegenseitige kompetitive Hemmung möglich. Verzögerter Abbau von Methadon ist klinisch kaum von Bedeutung aber unter Methadon wird der Abbau gewisser Neuroleptika und Antidepressiva aus den Gruppen der Tri-, der Tetrazyklika und der Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) verlangsamt, was zu Überdosierungen führen kann.

Das Zytochrom-P450-Oxydase-System wird durch eine Reihe von Substanzen zu vermehrter Funktion angeregt. Der dadurch vermehrte Substanzabbau bedeutet eine Toleranzentwicklung vom pharmakokinetischen Typ. Die Antituberkulotika (Rifampicin und Rifabutin), Phenytoin, Barbiturate, gewisse Proteasehemmer (z.B. Indinavir) und NNRTI (z.B. Nevirapine und Efavirenz) sowie einige andere Medikamente bewirken eine relevante Enzyminduktion des CYP3A4 und dadurch eine schnelle Metabolisierung und Verkürzung der Halbwertszeit von Methadon (Baciewicz, Nation). Bei der Gabe von Methadon sollte Grapefruitsirup wegen Induktion der Enzyme CYP 3A4, CYP2D6 und CYP1A2 durch das in ihm enthaltene Bioflavonoid Naringin vermieden werden (Rodvolt 1996, Staub 1996).
Methadon muss bei schneller Metabolisierung durch genetischen Polymorphismus oder Enzyminduktion mehrmals täglich in einer Gesamtdosis bis über 300 mg/Tag eingenommen werden. Eine schnelle Metabolisierung kann vor allem durch eine Steigerung der Einnahmefrequenz kompensiert werden. Eine Steigerung der täglichen Einzeldosis allein bringt meist keine genügende Verbesserung, da die wirksame Methadonkonzentration immer noch übermässig rasch absinkt, und diese Patienten trotz Dosissteigerung nach einem halben Tag an deutlichen Entzugserscheinungen leiden (Seidenberg und Honegger 1998).
Inwiefern die Wirkung von Proteasehemmern oder Antituberkulotika durch Enzyminduktion oder durch genetischen Polymorphismus klinisch relevant behindert wird ist unklar; auch deren Abbau erfolgt durch dieselben Enzyme beschleunigt. Durch Ausweichen auf andere Substanzen kann das Problem oft vermieden werden. Interaktionen können durch Wechsel der zur Substitution verwendeten Opioide vermieden werden: Morphin (MST continus®, Kapanol®, Sevredol®) oder Heroin werden nicht durch das Zytochrom-P-450-System sondern durch Glucunoridierung oder Sulfatierung in der Leber metabolisiert.

In den Tagen vor den Blutentnahmen muss eine tägliche Methadoneinnahme nachgewiesen sein (Steady state ) Die letzte Methadoneinnahme am Tage vor der Untersuchung muss unter Aufsicht der Abgabestelle erfolgen, damit der Zeitpunkt bekannt ist Unmittelbar vor der Methadoneinnahme (unter Aufsicht) erfolgt die erste Blutentnahme (Serum) Eine Stunde nach Methadoneinnahme (unter Aufsicht) erfolgt die zweite Blutentnahme. Zu diesem Zeitpunkt ist das Methadon maximal (zu 90%) resorbiert. Das Labor bestimmt den Spiegel von Methadon (und evtl. seines Metaboliten EDDP) mittels HPLC-Technik. Aus der Differenz von maximalem Spiegel nach enteraler Resorption und Spiegel einen Tag (oder sonst genau bekanntem Zeitpunkt) nach der letzten Einnahme lässt sich die Halbwertszeit ungefähr abschätzen. Wir nehmen an, dass am Vortag etwa eine Stunde nach Einnahme der letzten Dosis die Konzentration des Methadons dem heute gemessenen Wert nach abgeschlossener enteraler Resorption vergleichbar ist. Eine genauere Abschätzung der Kinetik würde mindestens drei Messpunkte erfordern, ist aber wenig praktikabel und für unsere Zwecke unnötig. Genügende Methadonspiegel sollten zwischen 150 bis 600 m g/l (=486 bis 1943 nmol/l) liegen (Dole 1989).

Labortechnische Auskünfte evtl. auch durch:

Frau Dr. sc.nat. Katharina Rentsch, Institut für klinische Chemie, Universitätsspital Zürich
Rämistr. 100, 8091 Zürich, 01 255 11 11

Agundez JA, Ledesma MC, LaderoJM, Benitez J: Prevalence of CYP2D6ene duplication and its repercussion on the oxidative phenotype in a white population. Clin Pharmacol Ther 1995, 57(3): 265-69
Brøsen K: Isoenzyme specific drug oxidation: genetic polymorphism and drug-drug interactions. Nord J Psychiatry 1993 (Suppl.) 30:21-26
Dole VP: Implications of methadone maintenance for theories of narcotic addiction. JAMA 1988:260: 3025-3029 oder in Methadone treatment works: A compendium for methadone maintenance treatment. CDRWG Monograph 2:Dec.1994: 12-18
Eap CB; Bertschy G; Baumann P; Finkbeiner T; Gastpar M; Scherbaum N: High interindividual variability of methadone enantiomer blood levels to dose ratios [letter]. Arch Gen Psychiatry, 55(1) 1998 Jan:89-90
Kerry NL, Somogyi AA, Bochner F, Miknus G: the role of CYP2D6 in primary and seondary oxidative metabolism of dextromethorphan: in vitro studies using human liver microsomes. Br J Clin Pharmacol 1994, 38(3):243-248
Kroemer HK, Eichelbaum M: ‘It’s the genes, stupid’. Molecular basis and clinical consequences of genetic cytochrom P450 2D6 polymorphism. Life Sciences 1995, 56(26): 2285-98
Lane R, Baldwyn D, Preskorn S: The SSRIs: advantages, disadvantages and differences. J Psychopharmacol 1995, 9(2) (Suppl.): 163-178
Schmid B, Bricher J, Preissig R, Küpfer A: Polymorphic dextrometorphan metabolism: Co-segregation of oxidative O-demethylation with debrisoquin hydroxylation. Clin Pharmacol Ther 1985, 38(6):618-624
Seidenberg André Seidenberg & Ueli Honegger: Methadon, Heroin und andere Opioide - Medizinisches Manual für die ambulante opioidgestützte Behandlung, Verlag Hans Huber, Bern, 1998, ISBN 3-456-82908-6
Staub B: Medikamente und Grapefruitsaft. Pharma-kritik 1996, 7: 25-27

Doktor med. Andre Seidenberg
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